AstraZeneca 与 insitro 的合作投入 15 亿美元押注 AI 靶点发现

AstraZeneca 与 insitro 签署了一项总价值最高约 15 亿美元的协议，将 AI 置于其肝病和心脏病药物研发管线的起点。这项 AstraZeneca insitro 合作瞄准了一个棘手问题：选择真正导致疾病的生物学靶点，而非仅仅与疾病同时出现的靶点。

双方将聚焦代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和影响心肌的心肌病。这些诊断标签涵盖了生物学特征各异的患者群体，使两类疾病都难以建模和治疗。此次合作要探究的是，在 AstraZeneca 投入多年实验室和临床工作之前，机器学习能否先区分这些隐藏的疾病机制。

这一差异比协议的头条金额更重要。公布的多数对价取决于未来的发现、开发和商业化里程碑。即时承诺金额要小得多，而临床验证仍由 AstraZeneca 负责。这一安排为 insitro 带来了重要的制药合作伙伴，同时并未假装算法能够取代实验、试验或监管审查。

这项协议也为 insitro 此前与 Gilead Sciences、Bristol Myers Squibb 和 Eli Lilly 的合作提供了一个重要参照。AstraZeneca 购买的并不是一款完成研发的药物，甚至不是一个已获验证的靶点。它付费购买的是一套更好的系统，用于筛选哪些生物学假设值得发展为药物项目。

AstraZeneca 与 insitro 的合作实际涵盖什么

这项协议资助的是靶点发现和临床前候选药物筛选，而不是通过 AI 走临床开发捷径。

根据双方披露的协议条款，AstraZeneca 将向 insitro 支付 4000 万美元预付款。insitro 有望通过潜在的发现、开发和商业化里程碑获得最高约 14.6 亿美元。

该公司还可获得未来全球销售额的个位数比例特许权使用费。这些付款取决于项目推进到足以触发相关条件的阶段，不应被视为已经支付的资金或有保证的收入。

AstraZeneca 获得推进通过此次合作确定的入选项目的全球独家权利。insitro 将把 AstraZeneca 提名的靶点从发现阶段推进至开发候选药物阶段。随后，AstraZeneca 将主导临床开发、监管工作和商业化。

这种分工确立了项目的实际范围。insitro 的职责是识别具有因果关系的疾病生物学，并帮助将入选靶点转化为潜在药物。AstraZeneca 仍负责在人类中证明其安全性和有效性。

合作涵盖 MASH 和心肌病。MASH 是一种进行性肝病，涉及脂肪堆积、炎症和细胞损伤。心肌病则是改变心肌结构或功能的疾病。

这两类疾病都存在显著的生物学差异。两名患者可能有相同诊断，却具有不同的遗传驱动因素、疾病进程或治疗反应。因此，针对平均患者开发的疗法，可能无法命中特定亚群中驱动疾病的机制。

insitro 表示，其 Virtual Human 平台结合了大规模人类数据、细胞测量、遗传学和机器学习。该平台寻找将遗传变异与可测量的疾病特征及细胞行为联系起来的模式。

“具有因果关系的疾病生物学”是这一主张的核心。相关性可以显示某种蛋白质、基因或生物标志物出现在患病人群中。因果证据则表明，改变该靶点应当会改变疾病过程本身。

这种差异决定了一个靶点会成为富有成效的药物项目，还是代价高昂的死胡同。AstraZeneca 高管 Sharon Barr 将靶点选择描述为研发中最困难的决策之一。

Barr 在一场靶点选择访谈中表示，一旦每个研究团队都能读到已发表的通路信息，这些通路就不再新颖。AstraZeneca 希望更早识别不那么显而易见的生物学关联，随后在细胞系统中加以测试。

因此，这项协议是在押注信息优势。AI 并不会消除药物开发的必要性；它的目标是提升进入这一流程的假设的质量和时机。

为什么 MASH 和心肌病适合 AI 战略

AstraZeneca 选择的疾病具有这样的特点：大型数据集包含有用信号，但宽泛的诊断标签可能掩盖截然不同的生物学病因。

MASH 一再令药物开发商受挫，因为脂肪、炎症、纤维化、代谢和遗传因素在不同患者身上的相互作用并不相同。疾病进展也存在很大差异。有些人病情保持稳定，另一些人则会发展为肝硬化或肝癌。

这种差异在成为分子设计问题之前，首先是一个靶点选择问题。即使药物成功作用于预定靶点，如果该靶点并未在足够多的入组患者中驱动疾病，药物仍可能失败。

心肌病也面临类似挑战。这一类别包括多种会削弱、扩大、增厚或僵化心肌的遗传性和获得性疾病。不同的遗传改变可能产生相似的临床症状。

传统发现通常从已有已发表研究支持的机制开始。科学家随后构建检测方法、测试化合物，并围绕这一机制收集证据。这种方法依然不可或缺，但可能偏向数据丰富的熟悉靶点。

机器学习可以拓宽搜索范围。它可以综合检查图像、遗传变异、分子测量、临床记录和实验扰动。目标是识别出人类难以从数百万条观测中发现的关联。

insitro 创始人 Daphne Koller 曾表示，现代生物学产生的详细测量数据远超研究人员手动检查的能力。在一场关于AI 药物发现的访谈中，她将挑战描述为：足够深入地理解复杂疾病，以便为患者亚群选择正确的干预措施。

这一论点对 MASH 尤其相关。即便患者的诊断看起来相似，模型也可以区分其纤维化是否遵循不同的分子通路。研究人员随后可以追踪与某一通路相关的靶点，并围绕相应人群设计试验。

同样的逻辑也适用于心脏病。影像模式、遗传信息、循环生物标志物和细胞实验可以构建出疾病的高维图景。高维数据包含许多必须共同分析的测量特征。

不过，更多数据并不会自动产生更好的因果结论。医疗数据集反映了哪些人接受了检测、测量如何收集，以及哪些结果被记录。这些选择可能引入偏差。

细胞模型也简化了人体内部环境。在培养细胞中产生改变的靶点，在器官之间、免疫反应中以及长期治疗期间的表现可能不同。机器学习可以为假设排序，但实验必须确定这些排序能否经受生物学现实的检验。

insitro 的 Virtual Human 方法试图通过将人类遗传学与细胞系统相联系来缩小这一差距。遗传变异可充当天然实验，因为它们能够将终生存在的生物学差异与疾病结局关联起来。

研究人员随后可以在细胞中扰动相关通路并测量结果。当人类遗传学和实验室效应指向同一方向时，一个靶点就获得了更有力的因果依据。

AstraZeneca 则提供了下一层能力。其科学家可以评估一个靶点是否具有可成药性，即药物能否安全且稳定地影响该靶点。他们还可以评估拟议机制是否符合现有的临床和疾病知识。

这种组合式工作流程解释了双方为何选择两种异质性疾病。它们不仅仅是新药的大型市场，也是对数据整合能否揭示隐藏在宽泛诊断之中的可操作患者亚群的检验。

真正的较量是更好的靶点，而非更多靶点

AstraZeneca 与 insitro 的合作只有在提升靶点质量，而非仅仅提高计算预测的速度或数量时才有意义。

AI 系统可以生成很长的基因、蛋白质、通路和分子清单。这种丰富性可能制造出进展的表象。然而，药物发现并不奖励最长的清单，而是奖励少数能够在反复测试后仍保持可信度的假设。

insitro 的核心主张是，其平台能够优先筛选以人类生物学为基础的靶点。该平台将人群层面的数据与在细胞中进行的实验相结合，然后利用机器学习将疾病特征与潜在驱动因素联系起来。

这一方法不同于使用语言模型总结科学文献，也不同于仅针对已知蛋白质筛选化学库。其拟议优势在于，在选择靶点之前整合多种形式的生物学证据。

AstraZeneca 的角色避免了这项合作沦为纯软件练习。制药科学家必须判断一项预测是否具有合理的机制、合适的安全性特征和可行的开发路径。

这项工作包括确认该靶点出现在相关组织中。研究人员必须证明，对其进行修饰能够产生预期效果，且不会在其他部位引发不可接受的问题。他们还必须找到能够到达并控制该靶点的药物。

这一过程是迭代的。计算发现指导实验，实验结果则更新模型。当团队记录预测失败的原因并将这些教训反馈到系统中时，即使不佳的预测也能提供信息。

这一机制给两种既有方法带来压力。第一种高度依赖已在科学文献中得到充分呈现的靶点。第二种则使用侧重于在靶点已被选定后生成分子的计算平台。

AstraZeneca 和 insitro 将重点放在更早的决策上。它们押注的是，选择更强的疾病机制比针对薄弱机制更快地设计化合物创造更大价值。

制药行业有充分理由聚焦于此。化学上设计精妙的分子无法挽救一个并未对人类疾病产生实质影响的靶点。错误的生物学假设可能耗费数年时间，直到临床试验暴露出这一错误。

insitro 此前已采用过这一模式。其与 Gilead 于 2019 年开展的肝病合作同样聚焦脂肪肝疾病。该项目利用机器学习、人类遗传学和功能基因组学来创建疾病模型并识别靶点。

因此，这项新协议是在一条长期研究方向上继续推进，而非开启一条全新的路径。它也为 AstraZeneca 提供了另一条进入 AI 辅助靶点发现领域的途径，与其内部工具和外部合作形成互补。

AstraZeneca 此前曾与 BenevolentAI 合作，研究慢性肾病和特发性肺纤维化的相关靶点。该公司还扩大了 AI 在临床数据分析、生物标志物研究及其他发现项目中的应用。

对 insitro 而言，这项协议为其合作伙伴名单新增了一家大型制药公司；该名单还包括 Gilead、Bristol Myers Squibb 和 Eli Lilly。每一段合作关系都带来不同的疾病专长、开发能力和实验反馈。

竞争的关键不在于哪家公司使用 AI。如今，几乎所有大型制药集团都声称具备某种 AI 能力。真正有意义的比较在于，哪些组织能够将模型与专有数据、可重复实验及研发决策有效连接起来。

这种整合需要基础设施和组织纪律。数据科学家必须了解样本是如何采集的；生物学家必须清楚模型能够推断什么；药物开发人员则必须区分一个有趣的模式与一个值得投入资金的项目。

团队还需要保留可追溯的失败假设记录。否则，模型可能会继承发表偏差，因为科学文献更偏好呈现阳性结果。只重复成功实验，会让人们无法完整了解生物学实际允许什么。

如果 AstraZeneca 与 insitro 的合作能够改善这一反馈闭环，便可能形成优势。其价值将体现在更早淘汰薄弱想法，并推进更少但证据更充分的靶点。

15 亿美元的头条数字并不能验证平台

里程碑付款上限体现了雄心，但平台能否改善药物开发结果，仍将取决于生物学和临床证据。

签约时唯一确定的是预付款。大部分潜在价值取决于未来事件，包括发现、开发和商业化的成功。这种结构将很大一部分科学风险转移到了项目本身。

这也意味着，头条数字并不是衡量即时信心的理想指标。大型里程碑付款方案在生物技术合作中很常见，因为成功药物可能创造巨大价值。许多项目永远无法进入解锁后续付款的阶段。

两家公司尚未披露 AstraZeneca 提名了多少个靶点，也没有说明具体机制、候选分子、开发时间表或里程碑触发条件。它们同样未公布此次合作的对比性能数据。

对于一项早期发现协议而言，这些信息缺口很正常。但它们仍限制了外界能够得出的结论。这份公告证实了合作关系及其财务框架，而非平台已经取得临床成功。

一篇经同行评审的靶点发现综述指出，AI 系统仍面临多项持续存在的局限，包括数据偏差、可解释性有限、泛化能力不足，以及需要通过实验验证预测靶点。

泛化能力描述的是，模型在用于开发它的数据之外是否依然可靠。一个在某一人群、细胞类型或测量流程上训练的系统，可能会在条件变化时表现不佳。

可解释性带来了另一类问题。模型可能将某个靶点排在很高的位置，却无法给出清晰的生物学解释。当研究人员无法判断模型为何得出这一结果时，可能难以设计验证实验。

因果推断则提出了更高标准。遗传关联可以支持某个靶点，但邻近基因或连锁变异可能使解释变得复杂。细胞反应可以显示某条通路在实验室条件下发生变化，却无法证明同样的变化会让患者获益。

MASH 还增加了临床层面的复杂性。疾病严重程度往往需要通过影像学、生物标志物或组织评估来判断，而这些测量结果并不总是一致。因此，患者选择可能影响一种试验药物是否看起来有效。

心肌病试验也面临自身挑战。疾病进展可能缓慢，患者群体可能较小，遗传亚型之间也可能存在差异。研究人员需要能在切实可行的试验周期内捕捉有意义改善的终点指标。

AI 无法消除这些限制。它可以帮助识别患者、生物标志物和作用机制，但监管机构仍需要来自对照研究的可信证据。医生仍需要看到获益大于风险。

近期一项临床转化分析指出，生物学数据不同于许多成功消费级 AI 应用所依赖的稳定数据集。测量结果取决于实验设计、剂量、时间、组织和患者背景。

这一观察解释了核心权衡。模型通过整合更多数据获得能力，但合并不兼容的测量结果也可能掩盖重要差异。只有当底层数据仍具备生物学意义时，规模才会带来帮助。

Insitro 表示，其已建立起一个包含人类和细胞数据的大型多模态数据集合。多模态意味着该集合包含多种测量类型，例如遗传数据、图像和分子图谱。

这一数据集的规模仍不如其与这两种疾病的相关性重要。决定性问题包括患者多样性、测量一致性、疾病阶段及独立验证。

另一项不确定性在于新颖性。此前未知的靶点可能带来知识产权和竞争优势。但新颖靶点的证据也较少，这会增加研究人员误解其功能的风险。

熟悉的靶点则呈现相反特征。竞争对手可能已经在追逐它，但科学家对其通路、安全性和临床相关性的了解更多。AI 平台必须在新颖性与可信度之间取得平衡。

AstraZeneca 似乎希望兼得两者。Barr 的评论强调，要在生物学关联广为人知之前发现它们。但该公司的开发团队仍必须要求足够证据，以证明昂贵实验和试验的合理性。

这种压力为 insitro 带来了一种有益的约束。制药合作伙伴所需要的并不只是一个令人印象深刻的模型基准成绩，而是能经受内部评审、产出可行药物，并最终改善患者结局的靶点。

因此，这项交易应分阶段评判。靶点提名是第一个信号；选择开发候选物则更具说服力；进入人体试验则提供了另一层证据。

临床疗效仍是最严苛的标准。在项目达到这一阶段之前，关于更快或更成功药物开发的主张都应保持暂定性质。

三个信号将显示这项押注是否奏效

下一批有意义的证据将来自项目推进、可重复的生物学验证，以及清晰界定的患者群体。

第一个信号是 AstraZeneca 是否会选择靶点进入正式开发。被提名的靶点表明模型提出了一个有趣假设；开发候选物则表明该假设经受住了更多生物学、化学和安全性工作。

里程碑付款披露可帮助读者区分这些阶段。发现阶段付款将表明早期进展，而开发里程碑则意味着入选项目跨越了更高的内部门槛。

第二个信号是独立实验验证。有用的证据可能包括可重复的细胞发现、动物研究、遗传分析，或将靶点与疾病进展联系起来的同行评审研究。

仅有发表并不能保证成功。不过，清晰的方法和外部重复验证将使人们更容易评估该平台是否识别出了因果生物学，而非统计巧合。

第三个信号是患者分层。两家公司将 MASH 和心肌病描述为异质性疾病，因此其项目最终应界定哪些患者携带相关机制。

生物标志物可以成为这座桥梁。生物标志物是可测量的生物学特征，用于识别疾病活动、治疗反应或患者入组资格。强有力的生物标志物将帮助 AstraZeneca 在最可能受益的人群中测试每种药物。

这些信号将缓慢出现。这项合作在候选物选择之前便已开始，而制药开发通常会持续数年。早期公告可能涉及靶点或临床前项目，而非人体试验结果。

竞争对手的动态将提供额外背景。Gilead 早先与 insitro 在肝病领域开展的合作，可作为一项历史参照。AstraZeneca 的其他 AI 合作也能显示，不同发现系统能否产出进入其研发管线的靶点。

读者不应将每个里程碑视作等价。计算预测、经验证的靶点、开发候选物和成功的临床药物，代表着截然不同层级的证据。

AstraZeneca 与 insitro 的交易之所以重要，是因为它将 AI 应用于一个关键瓶颈。选错靶点可能破坏之后的一切；选到更好的靶点则可能提高每一个后续决策的成功几率。

这项安排也展示了制药公司如何构建 AI 采用模式。AstraZeneca 保持对试验、监管和商业化的控制；Insitro 则提供专业模型、生物学数据和发现能力。

这种模式分配了专业能力，却没有消除责任归属。如果项目失败，原因可能出在靶点选择、分子设计、安全性、试验设计或人类生物学。没有任何单一算法能够控制整条链条。

对研究人员和商业领导者而言，这使得证据管理与模型性能同样重要。团队需要将每项预测与其数据集、假设、实验和决策连接起来。

一个AI 知识库可以帮助组织跨越论文、会议和实验更新，保留这条证据链。实际目标不是收集更多信息，而是保留每一次判断变化背后的证据。

眼下的问题很明确：这项合作能否提名出由 AstraZeneca 推进至开发阶段的靶点？此后，读者应关注可重复的生物学结果和具体的患者筛选策略。

这些结果将揭示，这项合作究竟找到了更好的发现机制，还是产出了一大批看似合理的假设。15 亿美元的上限引人注目，但第一个可信的药物候选物将重要得多。